Karakterisering af urenheder i lægemidler

Identificér ukendte urenheder og overhold myndighedskrav

Teknologisk Institut hjælper producenter af lægemidler med at identificere og karakterisere ukendte urenheder i API’er og færdige lægemidler, så I kan overholde myndighedskrav og sikre patientsikkerheden.
Når urenheder udgør over 0,2% af et lægemiddel, kræver myndighederne typisk dokumentation for urenheden.

Vores eksperter anvender den avancerede analyseteknologi LC-QTOF og arbejder tæt sammen med jer gennem hele processen – fra de første analyser til den færdige myndighedsdokumentation. I får en detaljeret rapport med dokumentation, der kan bruges direkte i dialogen med myndighederne, så I undgår produkttilbagekaldelser og beskytter jeres brand.

Hvad kan Teknologisk Institut hjælpe dig med?

• Identifikation af ukendte urenheder i API’er og lægemidler, der ligger over myndighedsgrænsen på 0,2%

• Karakterisering og strukturbestemmelse ved hjælp af den avancerede analyseteknologi LC-QTOF

• Metodeoverførsel og metodeudvikling tilpasset jeres specifikke produkt

• Detaljeret rapport med dokumentation til brug i myndighedsdialog

• Ekspertrådgivning gennem hele forløbet med faste møder og løbende dialog

• Mulighed for proaktiv håndtering før urenheder bliver et myndighedsproblem

Hvorfor vælge Teknologisk Institut?

I Danmark er Teknologisk Institut den eneste leverandør, der tilbyder en komplet løsning til identifikation af urenheder i lægemidler. Andre laboratorier kan måske tilbyde dele af analysen, men vi leverer hele pakken – fra de første analyser til komplet dokumentation, der kan danne grundlag for jeres myndighedsfremlæggelse.

Det, der gør os unikke, er kombinationen af avancerede LC-QTOF analyser, dyb ekspertise inden for lægemiddelanalyse og en samarbejdsdrevet tilgang. Vi guider jer ikke bare gennem analyserne – vi sikrer, at I forstår resultaterne og kan træffe de rigtige beslutninger.

Sådan foregår et typisk forløb

Et typisk forløb til identifikation af urenheder hos Teknologisk Institut følger en struktureret proces med tre faser. Varigheden af de enkelte faser afhænger af flere faktorer, men hvis I har en skarp deadline og er klar til at træffe beslutninger løbende i projektet, vil vi i kunne levere et resultat til jer på 4-5 uger.

Fase 1: Projektopstart og planlægning

I denne fase definerer vi projektet i samarbejde med jer. Fasen kræver tæt kommunikation, og vi har brug for jeres viden om produktet – Har I skiftet ingredienser? Kender I til nogle urenheder i forvejen? Har I set lignende problemer tidligere? Jo mere åbent I deler information, jo hurtigere kan vi levere resultater målrettet jeres situation.

Målet for denne fase er, at vi står med en testprotokol, der beskriver fremgangsmåden for projektet og indeholder relevant information fra jer.

Fase 2: Metodeimplementering og udvælgelse af urenhed

Efter at vi i samarbejde har defineret projektet i fase 1, og I har godkendt testprotokollen, starter arbejdet i laboratoriet.

Vi laver metodeoverførsel fra jeres interne analysesetup til vores LC-QTOF-udstyr. Det betyder, at vi tilpasser vores metoder, så de matcher jeres produktspecifikationer.

I denne fase afholder vi faste møder, som også giver jer tid til at tage interne beslutninger. Vores erfaring viser, at projekter forsinkes, hvis kunden ikke har tid til at respondere på vores spørgsmål. Derfor planlægger vi mødetidspunkter ind fra starten.

Når metoden er godkendt, kører vi analyserne på vores LC-QTOF. I samarbejde med jer afsluttes fasen med, at I godkender resultaterne for metodeoverførslen og udvælger den urenhed, som I ønsker karakteriseret i fase 3.

Et vigtigt punkt: Vi kan sjældent overføre jeres interne metode 1:1. Der vil altid være små forskelle mellem forskellige HPLC- og LC-MS-systemer. I stedet arbejder vi med relative retentionstider og andre teknikker, der sikrer sammenlignelige resultater.

Fase 3: Karakterisering af urenhed

Vi dykker ned i kromatografiske data og massespektre, sammenligner med kendte strukturer og foreslår kemiske strukturer for de ukendte urenheder.

Til sidst leverer vi en komplet rapport, der indeholder:

• Beskrivelse af den anvendte metode
• Massespektre og analyseparametre
• Forslag til kemisk struktur for urenhederne
• Vurdering af resultater og konklusioner

Rapporten er skrevet, så den kan bruges direkte i dialogen med Lægemiddelstyrelsen eller andre myndigheder.

Vi ser ofte, at virksomheder venter for længe med at søge hjælp, og så brænder det på. Men hvis man kommer til os tidligt i processen, kan vi arbejde proaktivt sammen og undgå, at det bliver et akut myndighedsproblem. Vores avancerede analysemetoder kombineret med vores erfaring giver virksomhederne den sikkerhed, de har brug for. - Mette Nygaard Bennekov, Forretningsleder, Teknologisk Institut

LC-QTOF teknologi: Hvad er det, og hvorfor bruger vi det?

LC-QTOF står for Liquid Chromatography Quadrupole Time-of-Flight massespektrometri. Det er en af de mest avancerede teknologier til identifikation af ukendte kemiske forbindelser.

Teknologien fungerer ved at:

1. Adskille kemiske forbindelser i lægemidlet
2. Måle deres præcise molekylmasse
3. Fragmentere molekylerne for at bestemme deres struktur

Fordelen ved LC-QTOF sammenlignet med traditionel HPLC er den høje masseakkurathed og følsomhed. Vi kan identificere urenheder selv ved meget lave koncentrationer og bestemme deres kemiske struktur med stor præcision.

For lægemiddelproducenter betyder det:

• Hurtigere identifikation af ukendte urenheder
• Mere præcise strukturforslag
• Bedre dokumentation til myndighederne
• Færre usikkerheder i analysen

Vigtigt at vide før I starter et forløb

Åben kommunikation er afgørende

For at vi kan levere den bedste løsning hurtigst muligt, skal I dele alle relevante oplysninger om produktet:

• Har I skiftet ingredienser eller leverandører?
• Kender I til nogle urenheder i forvejen?
• Indeholder produktet salte eller andre komponenter, der kan påvirke analysen?
• Har I set lignende problemer tidligere?

Selv information, I måske ikke synes er relevant, kan være vigtig for vores vurdering. Vores ISO 17025 akkreditering sikrer, at alle oplysninger behandles strengt fortroligt, og hvis I har særlige krav til fortrolighed, kan vi altid indgå en NDA.

Forvent ikke 1:1 metodeoverførsel

Vi oplever ofte, at kunder forventer, at vi kan kopiere deres interne metode fuldstændigt. I praksis er det nærmest umuligt på grund af forskelle mellem instrumenter, solventer og andre parametre.

I stedet arbejder vi med relative retentionstider og andre teknikker til sammenligning af kromatografien. Vi kan for eksempel bruge en intern standard til at beregne, hvor urenheden ligger i forhold til hovedkomponenten. På den måde kan vi sammenligne vores resultater med jeres, selvom kromatogrammerne ikke ser helt ens ud.

Deltag aktivt i processen

Vi har planlagt faste møder ind i projektet. Det er vigtigt, at I kan deltage og har tid til at tage interne beslutninger bagefter. Gennem hele forløbet holder vi jer opdateret. Hvis vi støder på uventede fund eller har brug for flere prøver, tager vi kontakt med det samme. Transparens og løbende dialog er nøglen til succes.

Hvis I ikke kan nå møderne eller ikke har ressourcer til at svare på vores spørgsmål, forsinkes projektet.

Vores erfaring viser, at de mest succesfulde projekter er dem, hvor kunden er aktivt involveret og ser os som en samarbejdspartner frem for en ekstern leverandør.

Case: Hurtig identifikation sikrede produktlancering

En dansk lægemiddelproducent opdagede under rutinekvalitetskontrol en ukendt urenhed på 0,3% i et nyt produkt. Virksomheden havde forsøgt at identificere urenhed internt uden held og var presset på tid, da produktet skulle lanceres inden for få måneder. Virksomheden kontaktede Teknologisk Institut, og vi gik i gang med projektet.

Uge 1 Projektopstart og planlægning: Teknologisk Institut afholdt kickoff-møde med virksomheden og gennemgik produktets historie. Her kom det frem, at virksomheden havde skiftet leverandør for en af ingredienserne kort forinden. Sammen udarbejdede vi en testprotokol, som virksomheden godkendte.

Uge 2-3 Metodeimplementering og udvælgelse af urenhed: Teknologisk Institut lavede metodeoverførsel fra virksomhedens interne HPLC-metode til LC-QTOF-udstyret. Ved de aftalte møder gennemgik vi resultaterne af metodeoverførslen, og virksomheden fik tid til at tage interne beslutninger om det videre forløb. Efter godkendelse af metoden kørte vi LC-QTOF-analyserne og i samarbejde med virksomheden blev den relevante urenhedstop udvalgt til det videre arbejde.

Uge 4-5 Karakterisering af urenhed: Vi identificerede urenheden som et oxidationsbiprodukt fra den nye ingrediens. Massespektrene viste en karakteristisk fragmentering, der matchede et produkt af en kendt oxidationsreaktion. Vi leverede en komplet rapport med strukturforslag og dokumentation.

Resultat: Virksomheden fik dokumentationen til myndighederne til tiden og kunne lancere produktet som planlagt. Ved at justere specifikationen for råvaren kunne de samtidig reducere risikoen for lignende problemer fremover.

Kunden fremhævede særligt værdien af den løbende dialog og de faste møder, som gjorde det muligt at træffe hurtige beslutninger uden at gå på kompromis med kvaliteten.

Ofte stillede spørgsmål

Hvor lang tid tager det at identificere en urenhed?

Et typisk projekt tager 4-5 uger fra start til slut, hvis alt forløber efter planen. Fase 1 Projektopstart og planlægning tager 1-2 uger, mens fase 2 og 3 (Metodeimplementering og udvælgelse af urenhed samt Karakterisering af urenhed) tager ca. 3 uger. Tidsrammen afhænger dog af, hvor hurtigt vi kan få godkendt protokoller, modtage de nødvendige prøver, og hvor hurtigt I kan træffe de nødvendige beslutninger internt.

Kan I identificere alle typer urenheder?

Vi kan identificere langt de fleste urenheder i lægemidler ved hjælp af LC-QTOF eller andre relevante analyseteknikker. Nogle forbindelser kan være svære at detektere eller karakterisere, for eksempel hvis de ikke ioniserer godt i massespektrometeret. I sådanne tilfælde vil vi informere jer tidligt i processen og eventuelt foreslå alternative metoder.

Hvad koster det at få identificeret en urenhed?

Prisen varierer afhængig af projektets kompleksitet, antal urenheder og hvor meget forarbejde der kræves. Kontakt os for et uforpligtende tilbud baseret på jeres specifikke situation.

Kan I også hjælpe med syntese af referencestandarder?

Ja, hvis vi identificerer en urenhed, kan vi i nogle tilfælde hjælpe med at syntetisere en referencestandard, hvis den ikke kan købes kommercielt. Det er dog en separat ydelse, som vi vurderer fra sag til sag.

Er Teknologisk Institut akkrediteret til denne type analyser?

Ja, vores laboratorium er ISO 17025 akkrediteret, hvilket som regel er tilstrækkeligt til at opfylde myndighedernes krav på dette område.

Hvad sker der, hvis vi ikke kan identificere urenhedens kilde?

Hvis vi identificerer strukturen på urenhed, men I ikke kan finde kilden i produktionsprocessen, kan vi i nogle tilfælde rådgive om mulige årsager baseret på kemien. Vi kan også anbefale andre eksperter hos Teknologisk Institut, der kan hjælpe med procesoptimering.

Har I brug for hjælp til at identificere urenheder i jeres lægemidler?

Kontakt os for en uforpligtende samtale om jeres udfordring. Vi guider jer gennem processen og finder den bedste løsning til jeres situation.