Karakterisering af urenheder i lægemidler

Identificér ukendte urenheder og overhold myndighedskrav

Teknologisk Institut hjælper producenter af lægemidler med at identificere og karakterisere ukendte urenheder i API’er og færdige lægemidler, så myndighedskrav overholdes og patientsikkerheden sikres.

Når urenheder udgør mere end 0,2 % af et lægemiddel, kræver myndighederne typisk dokumentation for urenheden.

På Teknologisk Institut anvender eksperter den avancerede analyseteknologi LC-qTOF til at identificere ukendte urenheder. De arbejder tæt sammen med kunderne gennem hele processen – fra de første analyser til den færdige myndighedsdokumentation. Kunderne modtager en detaljeret rapport med dokumentation, der kan bruges direkte i dialogen med myndighederne, så produkttilbagekaldelser undgås og et brand beskyttes.

Hvad kan Teknologisk Institut hjælpe dig med?​

• Identifikation af ukendte urenheder i API’er og lægemidler, der ligger over myndighedsgrænsen på 0,2 %.
• Karakterisering og strukturbestemmelse ved hjælp af den avancerede analyseteknologi LC-qTOF.
• Metodeoverførsel og metodeudvikling tilpasset jeres specifikke produkt.
• Detaljeret rapport med dokumentation til brug i dialog med myndigheder.
• Ekspertrådgivning gennem hele forløbet med fastlagte møder og løbende dialog.
• Mulighed for proaktiv håndtering før urenheder bliver et myndighedsproblem.

Hvorfor vælge Teknologisk Institut?

Teknologisk Institut indtager en unik position på det danske marked ved at tilbyde en komplet løsning til identifikation af urenheder i lægemidler. Hvor andre laboratorier typisk dækker dele af analysen, tager vi os af det fulde forløb – fra de første analyser til fyldestgørende dokumentation, der kan danne grundlag for en myndighedsfremlæggelse. 

Vi tilbyder en sjælden kombinationen af avancerede LC-qTOF analyser, grundig ekspertise inden for lægemiddelanalyse og en samarbejdsdrevet tilgang. Dette sikrer en bedre forståelse af resultater og gør det lettere at træffe de rigtige beslutninger.

Sådan foregår et typisk forløb

Hos Teknologisk Institut følger et typisk forløb til identifikation af urenheder en struktureret proces med tre faser. Varigheden af de enkelte faser afhænger af flere faktorer, men hvis I har en skarp deadline og er klar til at træffe beslutninger løbende i projektet, vil vi i kunne levere et resultat til jer på 4-5 uger.

Fase 1: Projektopstart og planlægning

I denne fase definerer vi projektet i samarbejde med jer. Fasen kræver tæt samarbejde, og vi har brug for jeres viden om produktet – Har ingredienserne ændret sig? Kender I til nogle urenheder i forvejen? Har der tidligere været lignende problemer? En åben deling af informationer betyder, at vi hurtigere kan levere resultater målrettet jeres situation.

Målet for denne fase er at generere en testprotokol, som beskriver projektets fremgangsmåde og indeholder relevant information fra jer.

Fase 2: Metodeimplementering og valg af urenhed

Arbejdet i laboratoriet starter, når vi i samarbejde har defineret projektet i fase 1, og I har godkendt testprotokollen.

Vi laver metodeoverførsel fra jeres interne analyseset-up til vores LC-qTOF-udstyr. Det betyder, at vi tilpasser vores metoder, så de matcher jeres produktspecifikationer.

I denne fase vil der i begyndelsen af projektet blive aftalt faste mødedatoer. Det vil give jer tid til at respondere på vores spørgsmål og tage interne beslutninger.

Når metoden er godkendt, kører vi analyserne på vores LC-qTOF. I samarbejde med jer afsluttes fasen ved, at I godkender resultaterne for metodeoverførslen og vælger den urenhed, som I ønsker karakteriseret i fase 3.

Et vigtigt punkt: Vi kan sjældent overføre jeres interne metode 1:1. Der vil altid være små forskelle mellem forskellige HPLC- og LC-MS-systemer. I stedet arbejder vi med relative retentionstider og andre teknikker, der sikrer sammenlignelige resultater.

Fase 3: Karakterisering af urenhed

Vi dykker ned i kromatografiske data og massespektre, sammenligner med kendte strukturer og foreslår kemiske strukturer for de ukendte urenheder.

Til sidst leverer vi en rapport bestående af:

• Beskrivelse af den anvendte metode
• Massespektre og analyseparametre
• Forslag til kemisk struktur for urenhederne
• Vurdering af resultater og konklusioner.

Rapporten bliver udfærdiget, så den er klar til brug i en dialog med Lægemiddelstyrelsen eller andre myndigheder.

Vi ser ofte, at virksomheder venter for længe med at søge hjælp, og så brænder det på. Men hvis man kommer til os tidligt i processen, kan vi arbejde proaktivt sammen og undgå, at det bliver et akut myndighedsproblem. Vores avancerede analysemetoder kombineret med vores erfaring giver virksomhederne den sikkerhed, de har brug for. - Mette Nygaard Bennekov, Forretningsleder, Teknologisk Institut

LC-QTOF teknologi: Hvad er det, og hvorfor bruger vi det?

LC-qTOF står for Liquid Chromatography Quadrupole Time-of-Flight massespektrometri. Det er en af de mest avancerede teknologier til identifikation af ukendte kemiske forbindelser.

Teknologien fungerer på denne måde:

• Adskiller kemiske forbindelser i lægemidlet
• Måler deres præcise molekylmasse
• Fragmenterer molekylerne for at bestemme deres struktur.

Sammenlignet med traditionel HPLC er fordelen ved LC-qTOF den høje masseakkurathed og følsomhed. Vi kan identificere urenheder selv ved meget lave koncentrationer og bestemme deres kemiske struktur med stor præcision.

For lægemiddelproducenter betyder det:

• Hurtigere identifikation af ukendte urenheder
• Mere præcise strukturforslag
• Bedre dokumentation til myndighederne
• Færre usikkerheder i analysen.

Vigtigt at vide før I starter et forløb

Åben kommunikation er afgørende

For at vi kan levere den bedste løsning hurtigst muligt, er det en fordel, hvis alle relevante oplysninger om produktet deles fra begyndelsen:

• Har I skiftet ingredienser eller leverandører?
• Kender I allerede til nogle urenheder?
• Indeholder produktet salte eller andre komponenter, der kan påvirke analysen?
• Har I set lignende problemer tidligere?

Selv information, I måske ikke synes er relevant, kan være vigtig for vores vurdering. Vores ISO 17025 akkreditering sikrer, at alle oplysninger behandles strengt fortroligt, og hvis I har særlige krav til fortrolighed, kan vi altid indgå en NDA.

Deltag aktivt i processen

Da tiden er en afgørende faktor, har vi lagt en plan for faste møder i projektet. Det er vigtigt, at I kan deltage i møderne og har tid til at tage interne beslutninger bagefter.  Hvis vi finder noget uventet eller har brug for flere prøver, tager vi kontakt med det samme. Transparens og løbende dialog er nøglen til succes.

Vores erfaring viser, at de mest succesfulde projekter er dem, hvor kunden er aktivt involveret og ser os som en samarbejdspartner frem for en ekstern leverandør.

Case: Hurtig identifikation sikrede produktlancering

En dansk lægemiddelproducent opdagede under rutinekvalitetskontrol en ukendt urenhed på 0,3 % i et nyt produkt. Uden held havde virksomheden forsøgt at identificere urenheden internt og var presset på tid, da produktet skulle lanceres inden for få måneder. Virksomheden kontaktede Teknologisk Institut, og vi gik i gang med projektet.

Uge 1 Projektopstart og planlægning: Teknologisk Institut afholdt et kickoff-møde med virksomheden og gennemgik produktets historie. Her kom det frem, at virksomheden kort forinden havde skiftet leverandør af en af ingredienserne. Sammen udarbejdede vi en testprotokol, som virksomheden godkendte.

Uge 2-3 Metodeimplementering og udvælgelse af urenhed: Teknologisk Institut lavede metodeoverførsel fra virksomhedens interne HPLC-metode til LC-QTOF-udstyret. Ved de aftalte møder gennemgik vi resultaterne af metodeoverførslen, og virksomheden fik tid til at tage interne beslutninger om det videre forløb. Efter godkendelse af metoden kørte vi LC-qTOF-analyserne og i samarbejde med virksomheden blev den relevante urenhedstop udvalgt til det videre arbejde.

Uge 4-5 Karakterisering af urenhed: Vi identificerede urenheden som et oxidationsbiprodukt fra den nye ingrediens. Massespektrene viste en karakteristisk fragmentering, der matchede et produkt af en kendt oxidationsreaktion. Vi leverede en komplet rapport med strukturforslag og dokumentation.

Resultat: Virksomheden fik dokumentationen til myndighederne til tiden og kunne lancere produktet som planlagt. Ved at justere specifikationen for råvaren kunne de samtidig reducere risikoen for lignende problemer fremover.

Kunden fremhævede særligt værdien af den løbende dialog og de fastsatte møder, som gjorde det muligt at træffe hurtige beslutninger uden at gå på kompromis med kvaliteten.

Ofte stillede spørgsmål

Hvor lang tid tager det at identificere en urenhed?

Et typisk projekt tager 4-5 uger fra start til slut, hvis alt forløber efter planen. Fase 1 (Projektopstart og planlægning) tager 1-2 uger, mens fase 2 og 3 (Metodeimplementering og udvælgelse af urenhed, samt Karakterisering af urenhed) tager ca. 3 uger. Tidsrammen afhænger dog af, hvor hurtigt vi kan få godkendt protokoller, modtage de nødvendige prøver, og hvor hurtigt de nødvendige beslutninger kan træffes internt.

Kan I identificere alle typer urenheder?

Vi kan identificere langt de fleste urenheder i lægemidler ved hjælp af LC-qTOF eller andre relevante analyseteknikker. Nogle forbindelser kan være svære at detektere eller karakterisere, for eksempel hvis de ikke ioniserer godt i massespektrometeret. I sådanne tilfælde vil vi informere jer tidligt i processen og eventuelt foreslå alternative metoder.

Hvad koster det at få identificeret en urenhed?

Prisen varierer alt efter projektets kompleksitet, antal urenheder og hvor meget forarbejde, der kræves. Kontakt os for et uforpligtende tilbud baseret på jeres specifikke situation.

Kan I også hjælpe med syntese af referencestandarder?

Ja, hvis vi identificerer en urenhed, kan vi i nogle tilfælde hjælpe med at syntetisere en referencestandard, hvis den ikke kan købes kommercielt. Det er dog en separat ydelse, som vi vurderer fra sag til sag.

Er Teknologisk Institut akkrediteret til denne type analyser?

Ja, vi er akkrediteret i henhold til ISO/IEC 17025:2017, hvilket sikrer, at alle oplysninger behandles strengt fortroligt, og hvis I har særlige krav til fortrolighed, kan vi altid indgå en NDA.

Hvad sker der, hvis vi ikke kan identificere urenhedens kilde?

Hvis vi identificerer strukturen på en urenhed, men I ikke kan finde kilden i produktionsprocessen, kan vi i nogle tilfælde rådgive om mulige årsager baseret på kemien. Vi kan også anbefale andre eksperter hos Teknologisk Institut, der kan hjælpe med procesoptimering.

Har I brug for hjælp til at identificere urenheder i jeres lægemidler?

Kontakt os for en uforpligtende samtale om jeres udfordring. Vi guider jer gennem processen og finder den bedste løsning til jeres situation.